人体每天产生数十亿血细胞以维持体内平衡。造血干细胞(Hematopoietic stem cells, HSCs)是一种罕见的细胞群,但具有自我更新能力和多向分化能力,在维持终身造血过程中起着至关重要的作用。在衰老过程中,HSC 会受到细胞内在和细胞外在的压力,这可能会导致细胞衰老和恶性肿瘤发生率的增加。
据报道,衰老与表面标记定义的免疫表型造血干细胞(pHSCs)显著扩增有关,而这些细胞会降低再增殖能力。这种 pHSCs 也可能有助于克隆性造血 (CH) 或克隆性造血疾病的发展,但这一概念尚未得到验证。
携带体细胞突变的血细胞的克隆扩增被称为 CH。CH通常在没有明显血液异常的老年人中观察到。CH中最常见的突变包括表观遗传调控因子DNMT3A、TET2和ASXL1。
从使用Tet2-deficient或Dnmt3a-deficient小鼠进行移植实验的结果来看,造血干细胞自我更新的增加可以解释为什么在CH中经常检测到DNMT3A和TET2功能缺失突变。另一方面,最近的一些研究显示,突变的ASXL1 KI小鼠中造血干细胞的数量和功能降低。因此,确定ASXL1突变如何促进CH的发展一直是一个未解决的问题。
基于此,来自日本东京大学医学研究所细胞治疗学系等在内的专家学者进行了有关ASXL1突变如何驱动CH的相关研究。
在本研究中,利用ASXL1-MT KI小鼠检测了ASXL1-MT对生理衰老的影响,发现ASXL1-MT对移植后的造血干细胞具有竞争劣势。另一方面,在基因嵌合小鼠模型中,研究人员观察到表面标记物定义的LT-HSCs在老年ASXL1-MT KI小鼠中的扩增。
至于 ASXL1-MT 诱导 CH 的分子机制,实验发现ASXL1-MT通过与Bap1协同稳定磷酸化的Akt来结合并激活Akt。ASXL1-MT 诱导的 Akt/mTOR 通路激活导致 HSC 室中异常的细胞周期进程和增殖。与此同时,它也会引起造血干细胞线粒体激活功能障碍,ROS水平升高,DNA损伤增加。这些分子变化可导致CH增加白血病发生的风险,但这可以通过雷帕霉素治疗得到改善。
总之,研究人员发现ASXL1-MT与BAP1协同激活Akt/mTOR通路的方式与表观遗传学无关。活化的Akt/mTOR通路导致plt -HSC在衰老过程中异常扩张并占据HSC室。过度活跃的Akt/mTOR信号也会导致线粒体激活、ROS过度产生、DNA损伤增加以及随后的造血干细胞功能障碍。pLT-HSC 的扩增以及 ASXL1 突变引起的 DNA 损伤增加可导致 CH 的发展,导致具有继发性突变的造血系统恶性肿瘤。Akt/mTOR 通路的药理学抑制可能为携带 ASXL1 突变的 CH 个体进行预防性干预铺平道路。
参考文章:Fujino T, Goyama S, Sugiura Y, Inoue D, Asada S, Yamasaki S, Matsumoto A, Yamaguchi K, Isobe Y, Tsuchiya A, Shikata S, Sato N, Morinaga H, Fukuyama T, Tanaka Y, Fukushima T, Takeda R, Yamamoto K, Honda H, Nishimura EK, Furukawa Y, Shibata T, Abdel-Wahab O, Suematsu M, Kitamura T. Mutant ASXL1 induces age-related expansion of phenotypic hematopoietic stem cells through activation of Akt/mTOR pathway. Nat Commun. 2021 Mar 23;12(1):1826. doi: 10.1038/s41467-021-22053-y. PMID: 33758188; PMCID: PMC7988019.
原文链接:http://sci-hub.ren//33758188/
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