前沿 Nature | 相分离驱动异常染色质循环和癌症的发展

癌症的发展与基因异常密切相关，基因异常针对的是具有内在紊乱区域(IDRs)的蛋白质。

在人类血液系统恶性肿瘤中，核孔蛋白（NUP98 或 NUP214）的反复染色体易位会产生一种异常嵌合体，该嵌合体总是保留核孔蛋白 IDR——苯丙氨酸和甘氨酸残基的串联分散重复序列。

然而，非结构化 IDRs 如何促进肿瘤发生仍不清楚。

最近，在国际杂志Nature上题为《Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development》的研究报告中，来自北卡罗来纳大学等机构的科学家们通过研究发现了一种激活特定基因从而诱发癌症的新型机制。

在这里，研究人员发现，NUP98-HOXA9中包含的IDRs对于建立嵌合体的液-液相分离(LLPS)点和诱导白血病转化至关重要。NUP98-HOXA9是一个含有同源结构域的转录因子嵌合体，经常在白血病中检测到。

值得注意的是，NUP98-HOXA9的LLPS不仅促进嵌合体转录因子的染色质占据，而且还需要形成广泛的“超级增强子”样结合模式，这种结合模式通常见于白血病基因，它可以增强转录激活。

通过用FUS蛋白中不相关的LLPS 形成的IDR取代NUP98的苯丙氨酸和甘氨酸重复序列而产生了一个人工HOX嵌合物，其对嵌合体的全基因组结合和靶基因激活具有类似的增强作用。

深度测序的 Hi-C 显示，相分离的 NUP98-HOXA9 诱导 CTCF 独立的染色质环，这些环在原癌基因处富集。

总之，实验发现NUP98-HOXA9中含有LLPS 活性的IDR对白血病发生和致癌基因表达程序的激活至关重要。

这些作用是由IDR的能力介导的:(1)增强转录因子与基因组靶标的结合，(2)和/或促进增强子和癌基因启动子之间的长距离循环。我们通过遗传（IDR突变或用一个不相关的替换和改变FG-repeats 价）和药理学方法证明了这些作用。

该研究为肿瘤转化过程中促进LLPS 驱动转录因子结合和3D染色质重组的致癌突变提供了一个原理例证。由于许多含有IDR 的LLPS 活性分子与疾病有关，这一机制可能被推广到许多病理环境中。

参考文献：Ahn JH, Davis ES, Daugird TA, Zhao S, Quiroga IY, Uryu H, Li J, Storey AJ, Tsai YH, Keeley DP, Mackintosh SG, Edmondson RD, Byrum SD, Cai L, Tackett AJ, Zheng D, Legant WR, Phanstiel DH, Wang GG. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature. 2021 Jun 23. doi: 10.1038/s41586-021-03662-5. Epub ahead of print. PMID: 34163069.

原文链接：http://sci-hub.ren//34163069/

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