机械信号转导：流体剪切力在骨关节炎发展中的关键作用

骨关节炎（OA）是一种以关节软骨退化、边缘骨增生和滑膜炎症为特征的退行性疾病，好发于中老年人，严重影响生活质量并增加社会医疗负担。其病因涉及衰老、创伤、肥胖及高强度运动等，这些因素可破坏关节机械环境。生物力学因素在其发生发展中的作用正逐渐受到关注。其中，流体剪切力作为关键生物力学刺激，因在维持软骨健康与推动疾病进展中的双重作用成为研究焦点。

因此，贵州医科大学附属医院骨科的研究团队在Journal of inflammation research期刊发表了一篇题为“Mechanical Signal Transduction: A Key Role of Fluid Shear Forces in the Development of Osteoarthritis”的文章。文章旨在深入探讨流体剪切力在骨关节炎中的作用机制，揭示其如何通过调控软骨细胞的生理功能与信号转导通路，影响骨关节炎的发生发展进程，为理解疾病病理及开发干预策略提供理论基础。

在研究中，常采用内侧半月板不稳定术（DMM）等手术构建 OA 动物模型，通过破坏关节稳定性引发软骨损伤与滑膜炎症，推动疾病进展。近年来，生物力学因素在 OA 发病机制中的作用备受关注，机械信号对关节细胞和组织的生理病理活动至关重要。健康状态下，适度运动产生的机械应力有助于维持软骨细胞主导的细胞外基质（ECM）动态平衡，保护软骨组织；而过度机械应力则会激活机械敏感细胞信号传导，产生促炎因子和分解代谢物，造成软骨破坏、滑膜炎和 ECM 损伤，致使关节负荷不均，形成恶性循环（图 1）。临床实践表明，通过胫骨高位截骨术等方式矫正下肢力线，改善异常机械环境，能够在一定程度上延缓 OA 的发展。

图1 异常机械刺激诱导的滑膜关节结构改变。

关节软骨作为活动关节主要承重部分，通过减少摩擦、均匀传递负荷至软骨下骨发挥支撑保护作用，其结构分钙化层与非钙化层，非钙化层又分表层、中层和深层：深层主要承受压缩负荷，中层承受压缩力和流体剪切力，表层主要承受流体剪切力（图 2） 。研究表明，小鼠骨关节炎早期，关节软骨最表层弹性模量在出现组织学损伤前显著降低，原因是损伤刺激下表层细胞合成代谢下降（增殖分化减弱、Ⅱ 型胶原和聚集蛋白聚糖表达减少）、分解代谢增强（细胞凋亡肥大增加、基质降解酶表达升高），导致细胞丢失、软骨退化及代谢紊乱并形成不可修复缺损，这表明 OA 早期表层细胞受损致细胞外基质破坏，而因表层主要承受流体剪切应力，故需研究该应力诱导 OA 的潜在机制。

图2 关节软骨四层结构承受的应力。

流体剪切应力作为重要的生物力学刺激，对软骨细胞生理功能及信号转导影响显著：低水平剪切应力（<5 dyne/cm²）对软骨起保护作用，而高水平（10-20 dyne/cm²）则会诱导炎症因子和基质降解酶表达，导致基质分解和骨关节炎样改变。在恒定膝关节腔中，关节软骨承受的流体剪切应力可通过公式 τ=6μQ/WH² 计算（μ 为滑液动态黏度，Q 为流速，W 和 H 分别为通道宽度与高度），其大小与滑液黏度、流体流速及通道尺寸密切相关。临床研究发现，高强度大运动量跑步会增加关节液流速，而晚期骨关节炎患者关节腔液黏度高于正常人和早期患者，提示不同流体剪切力在正常与骨关节炎软骨中作用迥异。

信号通路与关键信号分子

软骨细胞通过多种机制响应流体剪切应力，包括离子通道激活、整合素介导的黏着斑信号传导和 G 蛋白偶联受体信号传导。流体剪切应力可诱导细胞内钙离子和三磷酸腺苷（ATP）的快速释放，进而启动一氧化氮（NO）和前列腺素等第二信使的生成，从而调控众多细胞信号通路并促进细胞功能的多样化（表 1）。

表1 信号通路及关键信号分子。

Wnt 信号通路

Wnt 信号通路作为由 Wnt 家族脂质修饰蛋白激活的细胞间信号传导链，通过旁分泌和自分泌方式在骨形成过程中发挥关键作用，包括软骨分化、软骨细胞肥大及成骨细胞成熟等，适度激活时可维持关节软骨健康，而失活会导致软骨退化与细胞凋亡，过度激活则促进骨关节炎进展（如 OA 小鼠关节软骨细胞中 β-catenin 显著上调）。研究表明，高流体剪切应力可强烈激活软骨细胞的 Wnt/β-catenin 信号，导致 Ⅱ 型胶原（COLII）和 SOX9 表达下降、炎症因子与基质降解酶（COX-2、MMP13）升高，而使用抑制剂 LF3 抑制该通路可缓解损伤；此外，miR-100 通过靶向抑制卷曲受体（FZD5/FZD8）拮抗 Wnt 信号，会加剧软骨基质降解与 OA 病理进程。当前研究主要集中于高流体剪切应力的影响，而低应力是否通过适度激活 Wnt 信号保护软骨细胞（如促进增殖、维持基质合成）的机制尚不明确，且缺乏对 Wnt 信号激活程度的定量研究，这对 OA 早期干预中通过调控该通路激活水平来延缓疾病进展具有重要意义。

TGF-β 信号通路

TGF-β 作为多功能细胞因子，通过与受体结合激活 Smad 蛋白并调控靶基因表达，在关节软骨发育、维持及疾病进程中扮演关键角色，对软骨细胞增殖分化、凋亡及细胞外基质代谢具显著影响。其作用呈双刃剑特征：生理状态下促进软骨细胞合成、抑制凋亡，而在骨关节炎等病理状态中，异常激活可诱导软骨退行性改变。研究显示，流体剪切应力能激活 TGF-β 信号通路，如通过促进 Smad 蛋白磷酸化与核转位，部分介导软骨细胞增殖。该信号通路在骨关节炎中的作用复杂，一方面可通过促进软骨修复、抑制炎症对抗疾病进展，另一方面异常激活又与软骨基质降解、细胞分化异常相关，尤其在疾病晚期，其失衡会加剧软骨破坏与关节炎症。当前缺乏高流体剪切应力是否导致 TGF-β 信号异常激活，以及低应力是否通过激活该通路促进软骨修复的研究，而这些探索将为揭示流体剪切应力调控软骨细胞功能的机制及开发新型治疗策略提供新思路。

NF-κB 信号通路

NF-κB 作为多功能转录因子，参与调控炎症反应、细胞增殖分化及凋亡等多种细胞过程，其家族成员（RelA/p65、NF-κB1/p50 等）均含保守的 Rel 同源结构域，介导蛋白复合物活化与核转位。在关节软骨中，NF-κB 信号的作用具有双重性：生理状态下参与软骨发育及细胞功能维持，而在骨关节炎等病理条件下，其异常激活会促进软骨细胞分解代谢、加剧凋亡并诱导基质降解，最终导致关节退行性变。研究表明，流体剪切应力可通过激活软骨表面机械敏感受体触发 NF-κB 信号，如 2 dyn/cm² 应力下 KLF4 能抑制 IL-1β 诱导的 NF-κB 激活。不同强度的剪切应力对软骨的影响差异显著，NF-κB 在软骨发育与损伤的不同阶段呈现复杂调控模式。未来需深入探究流体剪切应力与 NF-κB 信号的互作机制，及其在关节软骨健康维持与骨关节炎进展中的具体作用，为疾病干预提供新靶点。

AMPK 信号通路

AMPK 作为由催化亚基 α 和调节亚基 β、γ 组成的异源三聚体复合物，是细胞能量平衡的关键感应酶，当细胞能量不足时，α 亚基 Thr172 磷酸化激活 AMPK 复合物，调控代谢稳态。在关节软骨细胞中，AMPK 信号通路可能参与机械刺激下的代谢调控，其与 Piezo1、TRPV4 等机械活性离子通道介导的 Ca²⁺信号及 MAPKs 通路存在交互作用，共同影响软骨代谢。尽管目前流体剪切应力通过 AMPK 直接作用于关节软骨的研究证据有限，但推测其可能通过改变细胞内 ATP 水平或直接激活 AMPK，调节软骨细胞的合成代谢通路（如基质蛋白合成），进而影响软骨健康与功能。未来研究需深入探索 AMPK 信号通路在流体剪切应力诱导的软骨细胞代谢响应中的具体机制，明确其作为能量代谢与机械信号偶联节点的作用。

Hippo 信号通路

Hippo 信号通路作为进化保守的激酶级联网络，核心由 MST1/2、LATS1/2 及 YAP/TAZ 等组成，通过调控 YAP/TAZ 核转位参与细胞生长与器官大小调控，近年研究发现其在关节软骨生理病理中具重要作用：激活时抑制 YAP/TAZ 入核并促进其降解，未激活时则允许 YAP/TAZ 与 TEAD 转录因子结合调控基因表达。在骨关节炎软骨中，YAP 表达升高且与关节损伤程度正相关，过表达可增强分解代谢基因表达，而抑制 YAP 能减轻 IL-1β 诱导的细胞凋亡与基质降解。

Zhong 等研究表明，流体剪切应力增加可诱导 YAP 表达增强，导致软骨细胞去分化及特性丧失，但当前针对流体剪切应力（作为机械负荷的一部分）的研究较少，且 Hippo 通路作用存在争议，可能与不同应力下上游信号或下游靶基因的主导性差异，以及与其他通路的复杂互作有关。此外，YAP/TAZ 对软骨细胞分化和软骨内成骨并非必需，其在软骨发育中的动态作用仍需进一步验证。未来需深入阐明流体剪切应力通过 Hippo 信号通路调控关节软骨生物学过程的具体机制，为骨关节炎治疗策略开发提供新方向。

关键信号分子

流体剪切应力通过激活软骨表面机械敏感受体，调控下游信号通路及靶基因表达，进而影响软骨细胞代谢与表型。研究表明，低强度（如 1 dyn/cm²、0.05 dyn/cm²）且长时间（3-7 天）的剪切应力可促进软骨细胞合成代谢，显著增加COL-Ⅱ表达并抑制软骨肥大；而中等强度（5 dyn/cm²）应力可降低 MMP13 等分解代谢因子的表达。相反，高强度（20 dyn/cm²）短时间（2 小时）的剪切应力会激活分解代谢通路，导致 MMP13、ADAMTS4/5、COX-2 、IL-6 等因子显著升高，同时 COL-Ⅱ 表达下降，还会促进 COL-X 等软骨肥大标志物上调。这些结果表明，流体剪切应力的强度与作用时间是调控软骨细胞合成和分解代谢平衡的关键因素，而 COL-Ⅱ、MMP13 等信号分子的动态表达变化，正是软骨对不同机械刺激的适应性响应或病理损伤的分子基础。

总之，流体剪切力对维持关节稳态和软骨健康至关重要，软骨细胞通过多种机械感知机制和信号通路来适应流体剪切应力 。未来研究需进一步明确流体剪切应力对相关信号通路和分子的调控机制。为实现临床应用，可通过建立体内外模型研究流体剪切应力对软骨的影响，测试治疗手段效果。通过更深入地了解流体剪切应力在骨关节炎中的作用机制 ，将为骨关节炎患者带来更有效的治疗策略和更高的生活质量。

参考文献：Li H, Wang W, Wang J. Mechanical Signal Transduction: A Key Role of Fluid Shear Forces in the Development of Osteoarthritis. J Inflamm Res. 2024 Dec 3;17:10199-10207. doi: 10.2147/JIR.S498914. PMID: 39649420; PMCID: PMC11624683.

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39649420/

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