糖尿病和高血压在慢性肾脏病中的协同作用机制｜糖尿病｜高血压｜慢性肾脏病｜心血管疾病｜糖尿病肾病（DKD）｜机械应力

据了解，当前慢性肾脏病（CKD）已成为威胁国人健康的主要疾病之一。我国约有 1.2 亿 CKD 患者，患病率高达 10.8% 。近年来，随着社会人口老龄化以及生活方式的改变，糖尿病、肥胖等代谢性疾病的高发也加剧了糖尿病肾病（DKD）发病率的提高。

CKD 经常发展为终末期肾脏病（ESRD），并大大增加心血管疾病的风险。CKD 的易患因素主要有：性别、年龄、家族史、吸烟、肥胖、高血压（HT）和糖尿病（DM）。其中，CKD 和 ESRD 最常见的两种病因是 DM 和 HT。

目前治疗 CKD 的策略包括使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）、血管紧张素受体阻断剂（ARBs）控制血压 (BP)，以及控制血糖和血脂。然而，目前的治疗只能减缓而不是阻止 CKD 向 ESRD 的进展，需要更多的研究来更好地了解 DM 和 HT 如何相互作用导致 CKD。

美国密西西比大学医学中心的一项研究曾重点关注了与 DM 和 HT 相关的肾损伤的发病机制。文章名为《Mechanisms of Synergistic Interactions of Diabetes and Hypertension in Chronic Kidney Disease: Role of Mitochondrial Dysfunction and ER Stress.》。该研究表明 DM 中的高血糖和其他代谢变化在不同类型的肾小球细胞中引发内质网（ER）应激和线粒体（MT）适应。这些适应性似乎使细胞更容易受到 HT 诱导的机械应力。机械传感器的过度激活，可能通过瞬时受体电位阳离子通道亚家族C成员6（TRPC6），导致钙（Ca²⁺）稳态受损，并进一步加剧 ER 应激和 MT 功能障碍，促进细胞凋亡和肾小球损伤。

目前关于糖尿病肾病和高血压肾病与机械应力之间的关系及潜在机制的探索还不深入，而此研究涉及的机械应力内容将有助于我们更好地了解其与 CKD 的内在关系。

HT 增加糖尿病肾脏的机械应力

肾小球毛细血管的高压维持血浆的向外流动，同时在毛细血管壁上引起牵张应力，并传递到内皮细胞和足细胞。同时，超滤液连续流入鲍曼囊会对足细胞和壁上皮细胞产生剪切应力。

以前的研究表明，在生理和病理条件下，机械应力可能会促进足细胞脱落。受损的足细胞失去增殖能力，可促进肾小球硬化进展。随着肾单位数量的减少，肾小球内压增加，残存肾小球受到更高机械应力作用。肾小球毛细血管持续高压进一步损伤残存足细胞，使肾脏血流动力学改变，屏障功能丧失，出现蛋白尿和肾功能进行性减退。最终将导致肾小球硬化和终末期肾衰竭。

将机械应力转化为生化信号需要“机械传感器”蛋白质。这些蛋白质可以感知机械力并诱导整个机械感觉复合体的生化变化，包括提供离子通道和细胞-细胞或细胞-基质连接的锚定蛋白。

对机械应力的反应可能很大程度上取决于肾小球细胞类型。先前的研究表明，足细胞会失去应力纤维并通过过度的机械拉伸来重组肌动蛋白细胞骨架。然而，内皮细胞或系膜细胞可能会产生增加的肌动蛋白应力纤维以响应增加的机械应力。明确不同细胞类型中的机械传感器及其信号转导通路，了解对增加的机械应力的适应性反应如何转化为不良反应和细胞损伤，将有助于我们更好地了解 CKD 的发病机制。

机械应力诱导的 Ca²⁺ 内流可能加剧 DM 中的 ER 应激和 MT 功能障碍并诱导细胞凋亡

前有所述，机械应力可通过机械敏感性离子通道和 ER 释放 Ca²⁺诱导细胞 Ca²⁺内流。在正常生理条件下，ER Ca²⁺释放与Ca²⁺ 内流变化之间存在紧密协调，从而能够响应生理刺激（例如MT 中Ca²⁺诱导的 ATP 生成）进行 Ca²⁺ 信号传导。在病理条件下，例如在 DM 或 HT 中，Ca²⁺内流可能会短暂增强，以适应代谢变化。然而，机械应力诱导的慢性和过量的 Ca²⁺内流可能会通过消耗 ER Ca²⁺存储、增加细胞质和 MT Ca²⁺浓度进一步加剧 ER 应激，最终诱导细胞凋亡（图1）。

糖尿病和高血压在慢性肾脏病中的协同作用机制

图1 糖尿病（DM）和高血压（HT）通过线粒体（MT）功能障碍和 ER 应激协同放大肾小球损伤。

糖尿病本身可能会诱导 MT 适应改变的代谢平衡（虚线）。这种适应可能使细胞更容易受到 HT 的二次损伤。当 HT 与现有糖尿病相结合时，MT 功能从代偿到失代偿的转变可能会进一步损害线粒体生物能量并诱导 ER 应激和细胞凋亡（实线）。这种协同效应可能由 HT 诱导的机械拉伸介导，机械拉伸激活机械敏感离子通道，并通过 MT 功能障碍、ER 应激和 Ca²⁺稳态受损的相互作用被放大。

该研究的综述成果主要包括：

DM 中的高滤过与受损的肾脏自动调节有关，这使得动脉压升高更容易通过机械传导途径传递到肾小球并诱导细胞损伤。

包括 TRPC6、Piezo 和 P2X4 在内的离子通道可能在通过增强 Ca²⁺内流将机械应力转导至下游细胞反应中发挥重要作用。

高血糖和 HT 可能在不同的肾小球细胞类型中诱导 ER 应激和 MT 功能障碍。MT 对代谢环境变化的适应可能使细胞更容易受到高血压引起的机械应力的影响。Ca²⁺ 稳态受损、ER 应激和 MT 功能障碍可能协同促进细胞凋亡并促进肾小球损伤的发展。

总之，该研究简要描述了 HT 和 DM 与机械应力转导信号之间的潜在关系，为 CKD 的治疗策略以及未来的研究方向提供了一些思考。

参考文献：Wang Z, do Carmo JM, da Silva AA, Fu Y, Hall JE. Mechanisms of Synergistic Interactions of Diabetes and Hypertension in Chronic Kidney Disease: Role of Mitochondrial Dysfunction and ER Stress. Curr Hypertens Rep. 2020 Feb 3;22(2):15. doi: 10.1007/s11906-020-1016-x. PMID: 32016622; PMCID: PMC7247617.

原文链接：https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.proxy.library.carleton.ca/32016622/

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