血液透析是目前国内终末期肾病 (ESRD) 患者最常用的肾脏替代治疗方式，ESRD 患者进行维持性血液透析必须建立血管通路，自体动静脉内瘘 (AVF) 和移植物内瘘（AVG）优于中心静脉留置导管（CVC），是目前临床最常使用的两种血管通路，然而，AVG 和 AVF 都容易形成血栓而失败。导致 AVG 血流量减少的一个潜在机制是动静脉吻合口附近新内膜的形成，部分原因是血管平滑肌细胞 (VSMC) 的增殖和增生。在早期的实验中表明新内膜的形成源于 VSMC 之间的相互作用，至少部分是由相邻细胞之间的 Notch 信号介导的。Notch 配体（在哺乳动物中称为 Delta-like 或 Jagged）与其受体的结合刺激了 Notch 细胞外结构域的蛋白水解裂解。研究表明，Notch 信号调节 VSMC 分化：当 Notch 被抑制时，动脉 VSMCs 会严重减少。重要的是，激活的 Notch 信号对于鳃弓动脉中 VSMCs 的发育也是必要的。有研究报道了 Notch 激活导致内皮间充质转化和内皮细胞 (EC) 屏障功能受损。Jagged1 是一种 Notch 配体，在血管止血和重塑中起关键作用。在成人中，Jagged1 主要在 ECs 中表达，这种反应使 VSMCs 保持静止状态。据报道，ECs 中的 Jagged1 缺失会降低相邻 VSMCs 中 Notch 的激活，并在血管壁中产生缺陷。基于此，中山大学附属第一医院肾内科、休斯顿贝勒医学院丹·邓肯综合癌症中心等领域的研究团队进行了深入研究，生成了具有 VSMC-特异性增加或丧失 Jagged1 功能的小鼠，以研究 Jagged1 在 AVG 重塑中的作用。研究人员假设新内膜 VSMC 中的 Jagged1 表达是 EC 再生、EC 屏障功能和 AVG 动脉化所必需的。
该研究的一项新发现是 VSMCs 中 Jagged1 的表达通过激活 ECs 中的 Notch1 增强了 EC 的完整性和稳定性。据报道，减少 ECs 中的 Notch 信号会破坏细胞间的相互作用。研究人员发现，在血管重塑过程中，VSMCs 中 Jagged1 显著增加，通过上调 N-钙粘蛋白和整合素 β3 两个分子，诱导 Notch 信号增强 EC 再生。N-钙粘蛋白是一种主要的钙粘蛋白，将 ECs 与 VSMCs 联系起来。有趣的是，在 ECs 和 VSMCs 的共培养中，VSMCs 中的 Jagged1 缺陷抑制了 ECs 中 N-钙粘蛋白和整合素 β3 的表达。整合素 β3 激活的抑制延迟了 EC 的扩散和迁移。值得注意的是，VSMC 中 Jagged1 过表达或用重组 Jagged1 处理后，刺激了 EC 中 N-钙粘蛋白和整合素 β3 的表达。Jagged1 诱导的反应被 Notch 信号的抑制所阻断。
因此，VSMC 中 Jagged1 对 N-钙粘蛋白表达的诱导促进了 EC 和 VSMC 的相互作用，并有助于稳定新再生的 ECs。该研究的另一个重要发现是 AVG 重塑期间 VSMC 中 Jagged1 的表达刺激了 VSMC 的迁移和增殖。虽然在成年小鼠中，成熟 VSMCs 中 Jagged1 的表达显著降低并且在动脉中无法检测到，但此项研究发现 VSMCs 在血管重塑过程中重新表达 Jagged1。
在此过程中，VSMC 需要 Jagged1 在 AVG 静脉中增殖并迁移形成新内膜，以适应动脉血压并抵抗持续的机械拉伸。因此，在此次的 AVG 模型中，VSMC 中 Jagged1 的 KO 显著减少了血管新生内膜的形成并抑制了血管重塑。然而，VSMCs 中 Jagged1 的过度表达成功地挽救了这一缺陷。因此，研究人员得出结论，VSMC 中的 Jagged1 表达是 AVG 动脉化和新内膜形成所必需的。
总之，该团队在 VSMCs 中定义了一组新的 Jagged1 响应。它介导 AVG 中血管重塑所必需的细胞过程。具体来说，他们证明了 VSMC 中的 Jagged1 表达是 EC 再生、VSMC 迁移、积累和 AVG 动脉化所必需的。参考文献：Guo Q, Huang F, Qing Y, Feng S, Xiao X, Wang Y, Liang M, Wang T, Mitch WE, Cheng J. Decreased Jagged1 expression in vascular smooth muscle cells delays endothelial regeneration in arteriovenous graft. Cardiovasc Res. 2020 Nov 1;116(13):2142-2155. doi: 10.1093/cvr/cvz333. PMID: 31913453; PMCID: PMC8453291.原文链接：https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.proxy.library.carleton.ca/31913453/小编旨在分享、学习、交流生物科学等领域的研究进展。如有侵权或引文不当请联系小编修正。如有任何的想法以及建议，欢迎联系小编。了解更多科研资讯欢迎关注公众号Naturethink!
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